Neuroleptic malignant syndrome(신경이완제악성증후군)의 임상적 특징에 대한 고찰

Neuroleptic malignant syndrome(이하 NMS)의 임상적 특징에 대한 review이다.

 

Epidemiology and risk factor 

문헌마다 NMS의 prevalence는 차이가 있지만 대체적으로 antipsychotics를 사용하는 환자들 중 0.01~0.02% 정도에서 나타날 수 있는 부작용으로 알려져 있다. Typical antipsychotics를 사용했을 때 나타날 가능성이 더 높다고 알려져 있는데, 1991년 - 2012년까지 Canada Vigilance Adverse Reaction Online Database에 따르면 atypical antipsychotics에서도 상당수 발생 가능한 것으로 보고되었다. 

위 그림에서 흥미로운 사실은 EPS부작용이 제일 적다고 알려진 Clozapine에서도 NMS가 발생했다는 점이다. 다만, 여기서 NMS가 발생한 환자들 중 39%정도는 SGA단독이 아닌 두 개 이상의 antipsychotics를 사용한 경우로 확인되었다. 그리고 이 중 40% 이상이 두 번째 혹은 세 번째 antipsychotics로 FGA를 사용했다는 것이다. 즉, SGA보다는 FGA를 사용했을 때 NMS 가능성이 더 높다고 생각할 수 있다. 

Risk factor로는,

1. 새로운 약을 시작한 뒤 1주 이내거나 용량 증량 후 초기 시점, 높은 용량의 antipsychotics 사용, antipsychotics 뿐만 아니라 antidepressants, mood stabilizer를 병합해서 사용하는 polypharmacy, antipsychotics를 parenteral로 주는 경우(IV or IM)

2. 신체강박을 하고 있는 경우, 탈수를 유발하는 환경일 경우(수분섭취량이 적거나 주변 온도가 높거나)

3. 나이가 많을수록, 동반 질환이 있을수록, 이전 NMS Hx가 있는 경우, Catatonia의 Hx가 있는 경우이다. 

Etiologies 

NMS가 생기는 원인에 대해서 정확히 알려진 것은 없으며, 크게 세 가지의 가설로 설명하고 있다. 첫째는 Dopaminergic D2 receptor antagonism으로, 지나친 D2 receptor 억제로 인해 thermoregulation를 제대로 하지 못하여 hyperthermia가 발생한다는 것, basal ganglia의 기능부전으로 rigidity, tremor와 같은 parkinsonism이 나타나며 automonic nervous system의 문제로 BP, HR의 fluctuation이 생기고 정신상태 역시 변화한다는 것이다. 둘째는 직접적인 muscloskeletal fiber에 대한 toxicity이다. Neuroleptics에 의해 muslce fiber가 직접적으로 손상(전해질 이상으로)이 가해지면서 muslce tone이 올라간다는 것이다. 마지막으로는 inflammation이다. 여러 inflammatory cytokines의 발현이 NMS와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

Clinical presentation and differential diagnosis 

전형적인 NMS에서 몇 가지 core symptoms이 있는데, hyperthermia(38도 이상), muslce rigidity, delirium, dysautonomia이다. 여기서 dysautonomia는 BP의 fluctuation(기준점에서 25%), tachycardia(기준점에서 25%), diaphoresis, tachypnea(기준점에서 50%)의 형태로 나타난다. 정신상태의 변화(delirium ~ stupor, coma)가 흔한 초기 징후이며, alert 하지만 멍하고 반응이 없어 catatonic stupor와 같은 모습을 보이기도 한다. 

이와 같은 증상을 보일 경우 가장 먼저 해야 할 것은 medication review와 previous history 확인이다. 최근 antipsychotics가 추가되었는지, 용량이 변했는지, 다른 약제의 변동이 있었는지 확인해보아야 하고, 이전 NMS 과거력이나 Catatonia의 과거력도 확인해보아야 한다. 그 다음 NMS를 확인하고 다른 질환을 감별하기 위해 work-up을 진행해 본다. 시행하는 검사는 CBC, Electrolyte, ESR/CRP, BUN/Cr, Urea, Liver function test, CPK, LDH, Myoglobin, Iron, Urinanalysis, CSF analysis, Brain CT/MRI이다. 

감별해보아야 할 것으로 CNS infection, 다른 원인으로 인한 delirium, primary psychiatric disorder or CNS lesion으로 인한 lethal catatonia, lithium intoxication, central anticholinergic syndrome, malignant hyperthermia, heat shock 등이다. NMS의 환자에서 보일 수 있는 검사 결과는 inflammatory reaction으로 인한 leukocytosis, ESR/CRP 상승, Fe 감소과 근세포 파괴로 인한 CPK Upper normal range 4배 이상의 상승, Myoglobin의 상승, LDH의 상승, Hyperkalemia 등이다. 

비전형적인 NMS에서는 모든 증상 및 징후가 mild 한 형태로 나타날 수 있으며, 검사 결과에서도 확실한 결과가 보이지 않는 경우가 있다. 

Treatment

가장 중요한 것은 NMS를 유발했을만한 약을 모두 바로 중단하는 것이다. 이후 IV hydration을 통해 탈수 방지 및 신장 보호를 하며, 약물이 wash out 되는 것을 도와준다. 지나친 고열이 있는 경우 ice pack을 대주는 것이 도움이 되며, 과도한 빈호흡이나 O2 saturation의 저하가 있는 경우 산소를 투여한다. 다른 Medication으로는 Dopamine agonist인 Dantrolene, Bromocriptine을 사용하거나 Amantadine을 사용해볼 수 있으며, Lorazepam과 같은 benzodiazepine 역시 도움이 될 수 있다.  

Course and prognosis

NMS를 의심하고 유발 약제를 중단한 뒤 적절한 치료를 진행한다면 평균 7일 ~ 10일 내로 회복되는 편이다. 대부분의 경우 증상의 완전 해소가 가능하다. 그러나 적절한 치료가 되지 않는다면 10~20%의 치사율을 보이고, 과도한 근세포 파괴로 인한 acute kidney failure, aspiration pneumonia와 같은 합병증으로 인해 사망에 이를 수 있다. 

치료 후 antipsychotics를 재복용할 수 있으며 이때, 대부분의 경우 NMS가 재발하지 않지만 바로 복용하거나 빠르게 증량할 경우 재발할 가능성이 높다. 

 

참고문헌

정신질환의 진단 및 통계 편람, 제5판

Kaplan and Sadock synopsis of psychiatry, 11th edition

Neuroleptic malignant syndrome: A review from a clinically oriented persepective, Lurdes Tse et al, Current Neuropharmacology, 2015, 13, 395-406